答疑解惑-医疗器械

​为帮助申请人更好地理解法规、规章、指导原则等配套文件的要求，本文对2022年上海市体外诊断试剂注册申报的发补问题进行了统计，对发补中的常见问题进行了归类与剖析，以帮助申请人提高注册申报资料的科学性与合规性，提高企业获取注册证的效率。

一、2022年上海市第二类体外诊断试剂常见发补问题统计

2022年，上海市体外诊断试剂首次注册的技术审评发补率为92.53%。变更注册发补率为64.34%，延续注册发补率为21.88%。

按照《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2021年第122号）》中的申报资料架构，将发补内容进行了归类和整理。首次注册发补内容的发补率见下表。

二、2022年上海市第二类体外诊断试剂首次注册常见发补问题分析

（一）产品综述常见发补问题

1.产品综述

产品综述部分提交信息不充分或不清晰。主要包括产品组成、原材料的来源及制备方法、主要生产工艺、检验方法等方面。如：反应模式中未明确清洗次数、孵育时间等具体参数，未明确胶乳及缓冲液的具体信息，未提供原材料质量标准，生产工艺流程图不完整等；申报材料与前后不一致、前后矛盾。如综述部分描述的溯源链与申报资料中实际使用的溯源链不一致；描述不同包装规格之间的差异中，未说明不同规格型号试剂的适用机型；含人源性材料的组分，未提供对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）病原体的检测并予以说明。

2.包装描述
部分产品包装描述不清晰，或未提供包装的形状和材料信息。

3.研发历程

部分产品存在已获证同类产品，但企业未提供申报产品与已获证产品的异同。

4.与同类和/或前代产品的比较

在比较申报产品与同类产品和/或前代产品的材料中，部分企业比对项目不够全面，在技术原理、预期用途、使用方法、性能指标、临床应用情况等方面有所遗漏。

5.预期用途

预期用途不符合产品类别、分析物测值与临床适应症关系论证不充分、未提供临床适应症支持文献等。

6.申报产品上市历史

部分产品在其他国家或地区已上市批准，但企业未提供上市历史相关信息。

7.其他需说明的内容：

企业未提供检测系统的其他组成部分，如样本处理用试剂、适用仪器、质控品、校准品、独立软件等基本信息等。对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，部分企业未能提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。对于暂未获证已定型的仪器，企业未能提供仪器已定型的证据。

（二）非临床资料常见问题
    1、产品技术要求常见问题

产品技术要求主要问题为未按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求进行编写。具体表现在：性能指标的制定缺乏评估依据，或远低于行业标准；性能指标的检验方法缺乏科学依据或提供信息不全，如空白样品信息、检测用样品浓度未规定；部分性能的检验方法与研究资料所采用的方法不一致；产品规格划分不规范。
    2、产品检验报告常见问题

注册检验报告中的技术要求与产品技术要求中的指标或检测方法发生实质性变化;有国家标准品发布的，未使用国家标准品作为参考物质进行正确度评估。

3、分析性能研究常见问题

产品性能研究是体外诊断试剂产品研发阶段的核心内容。充分、合理地对分析性能进行评估是产品有效性的基础，因此应予以重点关注。分析性能研究主要涉及的问题主要有：1）评估方法的科学性存在问题。如：准确度评估中采用相对偏差法评估准确度指标时，未采用具有互换性的有证参考物质，公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本作为参考物质。又如，校准品不确定度未考虑特定不确定度分量（如稳定性），干扰和交叉反应所测试的物质不全面等。2）采用的试剂、样本信息不充分。如样本信息、稀释液信息、配置方法等未进行说明，未提供配套使用的校准品、质控品信息等。3）评估项目不完整。较常见的遗漏项目为中间精密度、再现性的评估，检出限、定量限的评估，以及基质效应的研究。4） 性能指标设定不合理。如精密度指标低于行业标准、线性偏差过大且无法说明设定理由等。5）计算过程和统计方法有错误、拟合参数未提供等。

4、稳定性研究常见问题

1）稳定性试验设计不完整。如未考虑样本稳定性、校准频率、复溶稳定性、机载稳定性等；2）方案描述不清晰：如未说明产品储存中的环境条件，如温度、湿度、光照和机械保护等；3）未说明暴露的最差运输条件等；4）稳定性研究方案中的指标要求、检验方法与其他申报材料不一致。如与产品技术要求、检验报告存在不一致等。

5、阳性判断值或参考区间常见问题

1）在参考个体的选择标准方面：未根据申报产品个性化定义“健康”人群；排除标准不明确等。2）在样本采集与处理方面：未明确样本的来源、样本保存条件、检测时间、采样时间等基本信息等。3）在数据分析方面：未采用合理的统计分析方法进行离群值的判定；未对不同亚组之间的差别进行统计学分析等；参考区间的单侧界值或双侧界值未依据临床意义设定等。

（三）临床评价资料常见问题

1、对比试剂的选择方面：未对比对试剂的基本原理、性能指标、阳性判断值、参考区间等进行比对分析；未充分考虑可比性、方法学、预期用途、参考区间、性能指标、样本类型等因素，如对比试剂线性范围不能覆盖考核试剂、比对试剂与待评价为不同方法学，且未给出解释；未提供对比试剂说明书，或提供的说明书不清晰、不完整；

2、研究用临床样本方面：样本背景信息不清晰，如未明确样本的采集时间、检测时间、干扰因素等；样本保存条件与产品说明书声称条件不一致；样本浓度无法覆盖检测范围，如未包含检测范围高、低限样本；未对干扰样本进行评价；未提供抗凝剂信息等。

3、试验管理及统计分析方面：临床综述内容不完整，缺少临床评价地点、实验人员及职责的信息，未见样本编盲信息及试验质量控制情况；未提供待评价试剂与对比试剂医学决定水平处的偏倚评价分析，未对离群值进行合理分析等。

（四）产品说明书和标签样稿常见问题

产品说明书是重要的设计开发输出技术文件之一，申请人应根据产品特点及临床预期用途编写说明书，以便使用者获取准确信息，确保体外诊断试剂在临床使用中的安全、有效性。从日常技术审评情况来看，体外诊断试剂说明书在编写上还存在很多问题。产品说明书部分的常见问题有：未按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》格式要求进行编写；【预期用途】未准确表述临床适应症和背景情况；【主要组成成分】未列明试剂盒包含的全部组分，校准品和质控品未说明主要组成成分及其生物学来源；【适用仪器】仅注明型号，未明确仪器生产厂家；【样本要求】未明确保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等；【储存条件及有效期】未明确是否有环境湿度、避光条件的要求等；【检验方法】描述不规范，如未提供校准品使用说明、未明确两种拟合方式的异同和使用条件等；【参考区间】未明确参考区间确定的基本信息，如样本量、人群特征等；【检验结果的解释】未说明最大稀释倍数；【检验方法的局限性】对试验结果产生影响的因素描述不完整；【产品性能指标】与申报资料研究结果不完全一致；【注意事项】提示信息不充分，含人源、动物源性物质，未给出具有潜在感染性的警告等。

三、上海市2022年第二类体外诊断试剂变更注册常见发补问题分析

变更注册最常见发补问题是对变更内容的验证和确认不够充分，或表述不规范。大部分问题与前文首次注册常见问题相同，不再赘述。另有一些注册变更时需特别注意的问题有：性能指标变更中，未提供变更指标在已获批适用机型上的验证资料；未提供多批性能验证资料。检验方法变更中，未提供相关验证资料；未说明变更方法的科学和理性。参考区间变更中，未对变更人群区间进行说明或验证。产品技术要求变更中，变更申请项目描述不规范；变更后的产品技术要求的性能指标和检验方法未体现符合国家标准品的要求。适用仪器变更中，未提供新增机型的注册证信息。除此之外，部分变更申报资料的风险分析报告中未对变更内容进行风险分析，不能从产品的预期用途和与安全性等方面，分析并识别变更的情况对于产品风险状态的影响；还有一些申报资料的变更内容未在关联项目（如技术要求和说明书）中进行同步修正。

四、上海市2022年第二类体外诊断试剂延续注册常见发补问题分析

延续注册发补最主要问题是有适用的国家标准品发布，但申请人未提供符合国家标准品的验证与确认资料。该情况下，将在形式审查阶段发出形式发补意见。申请人应持续关注新的国家标准品发布情况，确保相关条款符合国家标准品的要求后再行延续注册申报。

五、总结与讨论    

本文对2022年上海市第二类体外诊断试剂常见发补问题进行了系统的梳理和分析。其中，最常出现问题的部分为：分析性能评估、产品技术要求、产品说明书和标签样稿、综述资料。分析性能评估部分涵盖内容维度较广，确认和验证的过程较复杂，对申请人能力要求较高。申请人宜深刻理解、准确把握相关指导原则中的具体要求，再实施确认和验证，避免发补后重新进行验证，造成时间与资源的浪费。产品说明书、产品技术要求作为配套体外诊断试剂注册证核发的附件，文字描述的规范性、与申报资料的一致性应高度重视，仔细斟酌。综述资料部分最常见的问题体现在资料完整性。由于新发布的122号文对综述资料有了更具体的要求，申请人应予以相应关注，避免出现资料完整性的问题。

本文对第二类体外诊断试剂注册申报的常见问题进行了总结，为申请人设计开发、注册申报提供了参考，助力提升审评效率，促进体外诊断试剂产业高质量发展。